METABOLISME OBAT

Jika senyawa makanan atau senyawa asing lainnya memasuki tubuh, maka di dalam tubuh akan terjadi reaksi metabolisme yang mengikat senyawa tersebut dan selanjutnya ikatan tersebut akan dilepas dengan berbagai proses alalmi. Prinsip yang sama juga berlaku bagi senyawa obat. Penolakan obat dengan cara peniadaan terjadi pada molekul dengan sifat fisika-kimia yang spesifik. Molekul yang akan dikeluarkan melalui paru-paru harus berbentuk gas, sedangkan untuk dibuang melalui air kemih, maka senyawa harus larut-air. Jika molekul tidak mempunyai gugus yang sesuai untuk ditiadakan maka molekul tesebut akan mengalami transformasi terlebih dahulu untuk selanjutnya dapat ditiadakan (Anonimus, 1993: 62).

Metabolisme sering disebut sebagai biotransformasi dan merupakan suatu istilah yang menggambarkan metabolisme obat. Pada azasnya tiap obat merupakan zat asing yang tidak diinginkan dari badan dan badan berusaha merombak zat tersebut menjadi metabolit yang bersifat hidrofil agar lebih lancar diekskresikan melalui ginajl, jadi reaksi biotransformasi merupakan peristiwa detoksikasi (Anief, 1990: 43).

Biotransformasi terjadi terutama dalam hati dan hanya dalam jumlah yang sangat rendah terjadi dalam organ lain (misalnya dalam usus, ginjal, paru-paru, limpa, otot, kulit, atau dalam darah). Enzim yang terlibat dalam biotransformasi terdapat terikat pada struktur dan di samping itu tak terikat pada struktur. Enzim yang terikat pada struktur, terlokalisasi, terutama dalam membran retikulum endoplasma (misalnya, monooksigenase, glukuronil transferase) dan sebagian juga dalam mitokondria. Enzim yang tak terikat pada struktur sebagai enzim yang larut (misalnya, esterase, amidase, sulfotransferase). Enzim-enzim ini sebagian besar tak spesifik terhadap substrat. Ini berarti bahwa enzim mampu mengubah substrat dengan struktur kimia yang sangat berbeda (Mutschler, 1991: 20). Adapun bagan penting dalam proses biotransformasi adalah sebagai berikut:

Berbagai enzim metabolisme intermedier, enzim mikrosomal tidak menunjukkan sifat khas, enzim tersebut dapat menyesuaikan diri dengan berbagai struktur molekul eksogen dan mengubah semua sunstrat yang terikat dengannya. Enzim tersebut berperan dalam fenomena induksi. Proses sitokrom P₄₅₀ dirangsang bersamaan waktunya dengan peningkatan aktivitas enzim oleh sejumlah faktor endogen dan khusunya obat-obat yang dapat berubah (Anonimus, 1993: 63). Untuk lebih jelasnya tentang induksi enzim oleh beberapa faktor eksogen dapat dilihat dalam tabel sebagai berikut:

Reaksi-reaksi yang dapat memungkinkan terjadinya biotransformasi terdiri atas 2 tahap, yaitu reaksi fase I (pembentukan golongan polar) dan fase II (konjugasi). Kebayakan biotransformasi metabolik terjadi pada saat antara absorpsi obat tersebut ke dalam sirkulasi umum dan eliminasinya melalui ginjal. Beberapa biotransformasi terjadi di dalam lumen usus atau di dinding usus. Pada umumnya, semua reaksi ini dapat dimasukkan dalam salah satu reaksi fase I atau reaksi fase II. Untuk lebih jelasnya, dapat dilihat pada gambar di bawah ini:

Reaksi Fase I

Pada reaksi fase I, terjadi proses biotransformai yang mengubah molekul oat secara oksidasi, reduksi atau hidrolisis (Mutschler,1991: 20). Reaksi fase I biasanya mengubah obat asal (parent drug) menjadi metabolit yang lebih polar dengan menambahkan atau melaepaskan suatu gugus fungsional (-OH, -NH₂, -SH). Metabolit ini sering bersifat tidak aktif, walaupun pada beberapa keadaan aktifitas obat hanya berubah saja. Jika metabolit reaksi fase I cukup polar, maka biasa dapat diekskresikan dengan mudah. Namun, banyak produk reaksi fase I tidak di eliminasikan dengan cepat dan mengalami suatu reaksi selanjutnya di amna suatu substrat endogen seperti asam glukorat, asam sulfur, asam asetat atau suatu asam amino akan berkombinasi dengan gugus fungsional yang baru untuk membentuk suatu konjugat yang sangat polar. Reaksi konjugasi atau sintetik ini merupakan tanda dari reaksi fase II. Berbagai macam obat mengalami reaksi biotransformasi berantai ini, contohnya: gugusan hidrazid dari isoniazid dikenal membentuk suatu konjugat N-asetil dalam suatu reaksi fase II. Konjugat ini merupakan substrat untuk reaksi fase I, yang disebut hidrolisa menjadi asam isonikotrainat. Jadi, reaksi fase II sebenarnya bisa juga mendahului reaksi fase I (Katzung, 1998: 54). Untuk lebih jelasnya, dapat dilihat pada gambar di bawah ini:

Reaksi fase I pada dasarnya tidak bertujuan untuk menyiapkan obat untuk di ekskresikan, tetapi bertujuan untuk menyiapkan senyawa yang digunakan untuk metabolisme fase II. Sistem enzim yang terlibat dalam reaksi oksidasi adalah sistem enzim mikrosomal yang disebut juga sebagai Mixed Function Oxidases (MFO) atau sistem monooksigenase. Komponen utama dari MFO adalah sitokrom P₄₅₀, yaitu komponen oksidasi terminal dari suatu sistem transfer elektron yang berada pada retikulum endoplasmik yang bertanggung jawab terhadap reaksi-reaksi oksidasi obat dan digolongkan sebagai enzim yang mengandung haem(suatu haemprotein) dengan protoperfirin IX sebagai gugus protestik (Gordon dan Skett, 1986). Reaksi yang dikatalisis oleh MFO meliputi hidroksilasi senyawa alifatis dan aromatis, epokdidasi, dealkilasi, deaminasi, N-oksidasi dan S-oksidasi (Anief, 1990).

Reaksi Oksidasi adalah salah satu mekanisme reaksi perubahan obat yang penting dan berperan baik secara kualitatif maupun kuantitatif. Raksi oksidasi tersebut terjadi pada berbagai molekul menurut proses khusus tergantung pada masing-masing tipe struktur kimianya yaitu reaksi hidroksilasi pada golongan alkil, aril dan heterosiklik, reaksi oksidasi alkohol dan aldehid, reaksi pembentukan N-oksida dan sulfoksida, reaksi desaminasi oksidatif, pembukaan inti dan sebagainya (Anonimus, 1993).

Reaksi oksidasi dibagi menjadi 3 jenis menurut enzim yang mengkatalisisnya:

1. Oksidasi dengan mikrosom sitokrom P₄₅₀

Mikrosom adalah fragmen RE dalam bentuk bulat yang diperoleh apabila suatu jaringan hati dihomogenisasi pada 10-100s. dalam sistem transferase oksigen terminal enzim yang digunakan adalah sitokrom P₄₅₀. yaitu, enzim yang mereduksi ligan karbon monoksida yang mempunyai absorpsi spektrum maksimum pada 450nm. Di bawah enzim ini, atom oksigen dari oksigen molekuler dipindahkan ke molekul obat (DH---DOH). Sisa atom oksigen mengikat dua proton dan membentuk air.

2. Oksidasi dengan mikrosom non sitokrom P₄₅₀

Oksidasi ini memberikan efek sebagai berikut:

a. Sulfoksidasi senyawa sulfur nukleofilik, contoh pada metimazol.

b. Hidroksilamin dari amin sekunder, contoh pada desimipramin, nortriptilen.

c. Amin oksida dari amin tersier pada guanethidin dan brompheniramin.

3. Oksidasi non mikrosom

Oksidasi yang terjadi oleh enzim non mikrosomal seperti dehidrogenase alkohol, aldehid dan oksidase monoamin dan diamin (Anief, 1990).

Reaksi Reduksi kurang penting dibandingkan dengan reaksi oksidasi, reaksi ini terutama berperan pada nitrogen dan turunannya (azoik dan nitrat), kadang-kadang pada karbon (Anonimus, 1993). Hanya beberapa obat yang mengalami metabolisme dengan reduksi baik pada letak mikrosomal maupun non mikrosomal. Gugus nitro, azo dan karbonil merupakan subyek reduksi yang menghasilkan gugus hidroksida amino lebih polar. Ada beberapa enzim reduktase dalam hati yang tergantung pada NADH atau NADPH yang mengkatalisiskan reaksi tersebut, NADPH adalah Nikotinamida dinukleotida. Contoh yang paling terkenal adalah reduksi protonsil sebagai prodrug menjadi Sulfanamid (Anief,1990).

Reaksi Hidrolisis. Proses lain yang menghasilkan senyawa yang lebih polar adalah hidrolisis dari ester dan amida oleh enzim esterase yang terletak baik mikrosomal dan non mikrosomal akan menghidrolisasi obat yang mengandung gugus ester. Di hepar lebih banyak terjadi dan terkonsentrasi, seperti hidrolisis Peptidin oleh suatu enzim Esterase non mikrosomal terdapat dalam darah dan beberapa jaringan sebagai contoh Prokain dimetabolisis oleh esterase plasma (Anief 1990).

Reaksi Fase II

Reaksi konjugasi sesungguhnya merupakan reaksi antara molekul eksogen atau metabolit dengan substrat endogen, membentuk senyawa yang tidak atau kurang toksik dan mudah larut dalam air, mudah terionisasi da selanjutnya sangat mudah dikeluarkan (Anonimus, 1993).

Ddalam metabolisme fase kedua, obat yang tak berubah, asli atau merupakan metabolit polar mengalami konjugasi dengan asam glukoronat, sulfat, asam merkapturat atau asetat menjadi lebih polar dan diekskresikan lebih cepat. Jadi metabolisme fase kedua merupakan penggabungan obat aslinya atau metabolitnya dengan bermacam-macam komponen endogen. Reaksi konjugasi yang dilakukan oleh enzim transferase memerlukan baik komponen endogen maupun eksogen (Anief, 1990). Contohnya adalah Fenobarbital yang membutuhkan reaksi fase I sebagai persyaratan reaksi konjugasi.

Konjugasi dapat dibagi dalam kominasi tipe eter dan kombinasi tipe ester. Pada tipe eter, konjugasi dilakukan melalui gugus hidroksil seperti metabolit alkohol dan barbital. Sedangkan pada kombinasi tipe ester, konjugasi dilakukan melalui gugus karboksil seperti asam salisilat.

Glukuronid merupakan metabolit utama dari obat yang mempunyai gugus fenol, alkohol atau asam karboksilat. Metabolit ini tidak aktif dan cepat diekskresikan melalui ginjal dan emedu. Glukuronid yang dihasilkan oleh empedu dapat dihidrolisis oleh enzim b-glukuronidase yang dihasilkan oleh bakteri oleh usus dan obat yang di bebaskan dapat diserap kembali. Sirkulasi enterohepatik inilah yang memnyebabkan kerja obat menjadi lebih panjang (Syarif, 1995).

Tidak semua obat melalui 2 fase ini, ada juga yang hanya melalui fase I saja (satu atau beberapa macam reaksi) ataupun melalui fase II saja (satu atau beberapa macam reaksi). Tetapi memang kebanyakan obat di metabolisme melalui beberapa reaksi sekaligus atau secara berurutan menjadi beberapa macam metabolit (Syarif, 1995).

Telah disebutkan bahwa ada 2 jenis enzim yang berperan dalam proses metabolisme, yaitu enzim mikrosomal dan non mikrosomal. Perbedaan tersebut dikategorikan berdasarkan letaknya di dalam sel. Kedua enzim ini, terutama terdapat di dalam sel hati tetapi dapat juga terletak di sel jaringan lain seperti, ginjal, paru-paru, epitel saluran cerna dan plasma. Di lumen saluran cerna juga terdapat enzim non mikrosomal yang dihasilkan oleh flora usus. Enzim mikrosom mengkatalisis reaksi konjugasi glukuronid, sebagian besar reaksi oksidasi, serta reaksi reduksi dan hidrolisis. Sedangkan enzim non mikrosom mengkatalisis reaksi konjugasi lainnya, beberapa oksidasi serta reduksi dan hidrolisis (Syarif, 1995).

Faktor-faktor yang mempengaruhi laju metabolisme obat adalah sebagai berikut:

1. Faktor intrinsik

Meliputi sifat fisika dan kimia obat, lipofilitas, dosis dan cara pemberian.

2. Faktor fisiologis

Meliputi sifat yang dimiliki makhluk hidup, seperti species, genetik, umur dan jenis kelamin.

3. Faktor farmakologis

Meliputi inhibisi enzim oleh inhibitor dan induksi enzim oleh induktor.

4. Faktor patologi

Menyangkut jenis dan kondisi penyakit

5. Faktor makanan

Adanya konsumsi alkohol, rokok dan protein.

6. Faktor lingkungan

Adanya insektisida dan logam berat.

INDUKSI DAN INHIBISI ENZIM

Beberapa senyawa ataupun xenobiotika yang larut baik dalam lemak dengan masa kontak dalam hati yang lama mampu menginduksi peningkatan pembentukan enzim-enzim yang terlibat dalam metabolisme. Karena itu disebut sebagai induktor. Induktor di gi menjadi 2 berdasarkan enzim yang diinduksi, yaitu: jenis fenobarbital dan jenis metilkolantaren.

Induktor jenis fenobarbital akan menaikkan proliferasi RE dan dengan demikian bekerja menaikkan dengan jelas bobot hati. Induksi terutama pada sitokrom P₄₅₀, dan juga pada glukuronil transferase, glutation transferase, dan epoksida hidrolase. Induksi yang terjadi relatif cepat dalam waktu beberapa hari.

Sedangkan pada jenis metilkolantren yang termasuk disini khususnya, karbohidrat aromatik (misalnya benzpiren, metilkolatren, triklordibenodioksin, fenantren) dan beberapa herbisida, terutama meningkatkan kerja sitokrom P₄₅₀ dan sintetis glukuronil transferase. Proliferasi RE dan dengan demikian kenaikan bobot hati hanya sedkit.

Sebagai akibat dari induksi enzim, maka kapasitas penguraian meningkat, sehingga laju metabolisme meningkat. Apabila induktor dihentikan, kapasitas penguraian dalam waktu beberapa minggu menurun hingga pada tingkat asalnya (Mutshler, 1991).

Sedangkan pada penambahan inhibitor enzim terjadi pula mekanisme inhibisi enzim dengan cara sebagai berikut. Bahan obat yang menyebabkan penurunan sintesis atau menaikkan penguraian enzim RE atau antara 2 obat atau beberapa obat terdapat persaingan tempat ikatan pada enzim. Akibatnya, terjadi penghambatan penguraian secara kompetitif sehingga laju metabolisme menurun (Mutshler, 1991).

Na-Tiopental

Pentotal atau Na-Tiopental mengandung tidak kurang dari 97% dan tidak lebih dari 102,0% C₁₁H₁₇N₂NaO₂S, dihitung terhadap zat yang telah dikeringkan. Pemeriannya berupa serbuk hablur, putih sampai hampir putih kekuningan atau kuning kehijauan pucat, bersifat higroskopik, berbau tidak enk. Larutan bereaksi basa terhadap lakmus, terurai jika dibiarkan, jika didihkan akan terbebtuk endapan. Larur dalam air, etanol, tidak larut dalam benzena, eter mutlak dan dalam heksana. Na-Tiopental untuk injeksi adalah camupran steril dari Na-Tiopental dan Na-Carbonat anhidridat sebagai dapar. Mengandung tidak kurang dari 93,0% dn tidak lebih dari 107,0% C₁₁H₁₇N₂NaO₂S dari jumlah yang tertera pada etiket. (Anonimus, 1995:790).

Barbiturat merupakan derivat dari asam barbiturat (2,4,6-trioksoheksahidropirimidin), asam barbiturat merupakan hasil kondensasi antara urea dengan asam malonat. Asam barbitiurat sendiri tidak menimbulakan efek depresi SSP, hipnotik dan sedatif serta efek lainnya, kecuali bila pada posisi 5 ada gugus aril atau alkil. Sedangkan untuk Barbiturat sendiri umumnya bersifat hipnotik-sedatif.

Metabolisme tiopental sangat lambat dan akan didistribusikan ke hati. Kurang dari 1% tiopental yang diberikan akan diekskresikan melalui ginjal dalam bentuk utuh. Rata-rata metabolisme tiopental 12-16% per jam pada manusia setelah pemberian dosis tunggal. Pada pemberian dosis tinggi akan menyebabkan penurunan tekanan darah arteri, curah balik, dan curah jantung. Hai ini dapar menyebabakan depresi miokard dan meningkatnya kapasitas vena sera sedikit perubahan pada tahanan arteri perifer. Tiopental dapat mendepresi pusat pernafasan dan menurunkan sensitivitas pusat pernafasan terhadap karbon dioksida.

Metabolisme otak dan penggunaan oksigen akan menurun setelah pemberian tiopental dalam proporsi terhadap tingkat depresi otak. Alairan darah otak juga akan menurun tetapi tidak mengurangi konsumsi oksigen dalam otak. Oleh sebab itu, tiopental lebih sering digunakan pada penderita dengan peradangan otak dibandingkan sebagai anestesi inhalasi selama tekanan intrakranial dan volume darah tidak meningkat. Tiopental dapat menurunkan aliran darah hati dan laju filtrasi glomerolus, tetapi tidak mengganggu fungsi hati dan ginjal (Katzung, 1998).

Barbiturat terikat pada saluran molekul klorida yang fungsinya sebagai reseptor GABA_A tetapi bukan padatempat pengikatan GABA_A sendiri. Reseptor GABA_A adalah glikoprotein hetero-olimer (200-400 kDa) yang mengandung paling sedikit 3 sub unit yang berbeda (alfa, beta dan gama). (Katzung, 1998)

Barbiturat mempermudah kerja GABA di banyak tempat di SSP, tetapi berbeda debgab cara kerja pada benzodiazepin. Benzodiazepin tidak menggantikan GABA tetapi meningkatkan efek GABA tanpa aktivasi reseptor GABA secara langsung atau kanal klorida yang berhubungan. Peningkatan konduktivitas ion Cl^- menyebabkan interaksi benzodiazepim dengan GABA akan menyebabakan peningkatan frekuensi kejadian terbukanya kanal ion. Sedangkan barbiturat memperlama waktu terbukanya saluran GABA. Pada konsentrasi yang tinggi barbiturat juga dapat bekerja sebagai GABA –mimetik yang dapat mengaktivasi kanal ion klorida secara langsung. Efek ini melibatkan tempat pengikatan atau tempat yang berbeda dari tempat pengikatan iakatan reseptor benzodiazepin (Katzung, 1998).